Butylphenyl Methylpropional

**Butylphenyl Methylpropional** (BMHCA, eski ticari adıyla Lilial®), sentetik bir koku bileşenidir ve muguet (inci çiçeği) notası taşır. 1990'lı yıllardan itibaren kozmetik ve kişisel bakım ürünlerinde yaygın olarak kullanılmış, ancak güvenlik endişeleri nedeniyle 2022 itibarıyla AB'de kullanımı yasaklanmıştır. Alerjik reaksiyonlara ve üreme toksisitesine dair veriler, bu maddenin düzenleyici statüsünü önemli ölçüde değiştirmiştir. ## Mekanizma Butylphenyl methylpropional, koku reseptörlerine bağlanarak hoş bir çiçeksi koku algısı oluşturur. Moleküler yapısı, ciltte kolay penetrasyon sağlayan lipofilik özelliktedir ve bu durum hem koku kalıcılığını artırır hem de sistemik absorpsiyon riskini yükseltir. Yapılan *in vitro* çalışmalar, BMHCA'nın dermal fibroblastlarda ve keratinositlerdeki metabolizmasının sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla gerçekleştiğini göstermiştir. Bu metabolizma süreci, aldehit türevleri oluşturarak deri proteinlerine kovalent bağlanma potansiyeli taşır—bu da hapten oluşumunun ve kontakt alerji gelişiminin temel mekanizmasıdır. Üreme toksisitesi açısından, hayvan modellerinde BMHCA'nın endokrin bozucu özellikler sergilediği ve özellikle erkek üreme sisteminde etkilere yol açtığı tespit edilmiştir. Molekülün östrojenik ya da anti-androjenik aktivite göstermese de, gelişimsel toksisite profilinde yüksek dozlarda testis ağırlığında azalma ve sperm parametrelerinde bozulma gözlenmiştir. Bu etkiler, hormon düzenleyici yolakların dolaylı etkilenmesinden ziyade doğrudan hücresel toksisite ile ilişkilendirilmektedir. İmmünolojik düzeyde, BMHCA bir Tip IV hipersensitivite (gecikmiş tip alerji) tetikleyicisidir. Langerhans hücrelerinin aktivasyonu, T-lenfosit proliferasyonu ve hafıza hücrelerinin oluşumu ile karakterize edilen bu süreç, tekrarlayan maruziyetlerde kontakt dermatit riskini artırır. ## Etkili Konsantrasyon BMHCA, kozmetik ürünlerde tipik olarak %0.01–%1 aralığında kullanılmaktaydı. Parfüm ve kolonya gibi "leave-on" ürünlerde konsantrasyon %0.5'e kadar çıkabilirken, durulanabilir ürünlerde (şampuan, duş jeli) genellikle %0.1–%0.3 arasında formüle ediliyordu. AB Kozmetik Yönetmeliği (EC 1223/2009), ürün içeriğinde %0.001'den fazla BMHCA bulunması durumunda INCI listesinde açıkça belirtilmesini zorunlu kılmıştır. Bu düşük eşik, maddenin güçlü sensibilizasyon potansiyeline işaret eder. Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS), 2019 yılındaki görüşünde BMHCA'nın güvenli kullanım limiti olmadığını (no safe concentration) belirtmiştir. Bu değerlendirme, özellikle üreme toksisitesi verilerine dayanarak, marjin of safety (MoS) hesaplamalarında kabul edilebilir güvenlik eşiğinin sağlanamadığını ortaya koymuştur. 2020 yılında yayınlanan SCCS raporu, tüketici maruziyeti senaryolarında hesaplanan sistemik doz değerlerinin (özellikle çoklu ürün kullanımında) endişe verici olduğunu vurgulamıştır. Birleşik maruziyet yaklaşımı (aggregate exposure) ile yapılan risk değerlendirmesi, güvenlik marjının yetersiz kaldığını göstermiştir. 2022 Mart ayından itibaren, AB'de BMHCA içeren kozmetik ürünlerin piyasaya sürülmesi yasaklanmış, piyasadaki stokların da 2023 yılına kadar satışı durdurulmuştur. Bu düzenleyici değişiklik, kanıta dayalı güvenlik değerlendirmelerinin ürün formülasyonlarını nasıl şekillendirdiğinin somut bir örneğidir. ## Kullanım Tüyoları BMHCA yasaklanmadan önce, hassas ciltli bireylere ve kontakt alerjisi öyküsü olanlara önerilmiyordu. Özellikle atopik dermatit, egzama veya duyarlı cilt (sensitive skin) tanısı almış kişilerde patch test sonuçlarında pozitif reaksiyonlar sık görülüyordu. Ürün seçiminde dikkat edilmesi gereken bir diğer nokta, BMHCA'nın "masking fragrance" olarak da kullanılabilmesidir—yani ürünün ham madde kokusunu maskelemek için eklenir, ama asıl koku bileşeni gibi etiketlenmez. Bu nedenle "fragrance-free" iddiası taşıyan ürünlerde bile düşük konsantrasyonlarda bulunabiliyordu. Gebelik ve emzirme dönemindeki kadınlar için BMHCA içeren ürünler özellikle önerilmez. Üreme toksisitesi verileri dikkate alındığında, bu dönemlerde alternatif, güvenlik profili yüksek koku bileşenlerine yönelmek akılcıdır. Formülasyon kombinasyonları açısından, BMHCA genellikle limonene, linalool, citronellol gibi diğer alerjenik parfüm bileşenleriyle birlikte kullanılırdı. Bu kombinasyonlar, kümülatif alerjik potansiyeli artırabilir. Alpha-tocopherol (E vitamini) gibi antioksidanların eklenmesi, parfüm moleküllerinin oksidasyonunu yavaşlatarak alerjenik degradasyon ürünlerinin oluşumunu azaltabilir, ancak BMHCA'nın temel risk profilini değiştirmez. Günümüzde BMHCA yasağı sonrası, muguet notası için hidroksisitronellal, phenylethyl alcohol veya sentetik musk türevleri gibi alternatif koku bileşenleri tercih edilmektedir. Formulatörler, düzenleyici uyumluluğu sağlamak için eski formülasyonları revize etmiş ve güvenlik profili daha iyi olan malzemelerle geçiş yapmıştır. ## Kanıt **SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety), 2019** — "Opinion on Butylphenyl Methylpropional (p-BMHCA)" başlıklı değerlendirmede, üreme toksisitesi verilerine dayanarak güvenli konsantrasyon belirlenemediği sonucuna varılmıştır. SCCS/1591/18 nolu rapor, Margin of Safety hesaplamalarında endişe verici bulgular sunmuştur (*SCCS Opinion*). **Nath et al., 2020** — *Contact Dermatitis* dergisinde yayımlanan retrospektif kohort çalışmasında, Avrupa'da 10 yıllık patch test verisi analiz edilmiştir. BMHCA'nın %1.8–2.4 arasında sensibilizasyon oranına sahip olduğu, özellikle kadınlarda ve kozmetik kullanıcılarında pozitif reaksiyonların yüksek olduğu gösterilmiştir (*Contact Dermatitis, 82(4): 210-218*). **Politano et al., 2017** — Üreme toksisitesi üzerine yapılan sistematik incelemede, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda (300 mg/kg/gün üzeri) testis ve epididimis histopatolojisinde değişiklikler ile sperm sayısında azalma tespit edilmiştir. Bu bulgular, NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) değerinin düşük olduğunu ve insan maruziyeti için endişe oluşturduğunu ortaya koymuştur (*Reproductive Toxicology, 71: 1-13*). **Api et al., 2015** — RIFM (Research Institute for Fragrance Materials) tarafından yürütülen dermal absorpsiyon çalışmasında, BMHCA'nın insan derisinden geçişinin %40'a kadar ulaşabildiği, özellikle bozulmuş bariyer fonksiyonunda penetrasyon oranının arttığı gösterilmiştir (*Food and Chemical Toxicology, 82: S74-S85*). **European Commission Regulation (EU) 2021/1902** — 2021 yılında çıkan yasal düzenleme, BMHCA'nın kozmetik ürünlerde kullanımını yasaklamıştır. Bu düzenleme, SCCS'nin bilimsel görüşlerini yasal statüye dönüştürerek 1 Mart 2022'den itibaren yürürlüğe girmiştir (*Official Journal of the European Union*). ## Hassasiyet ve Uyumluluk BMHCA, özellikle kontakt alerji riski taşıyan bireyler için ciddi bir sensibilizatördür. Patch test pozitifliği olanlar, bu bileşeni içeren tüm ürünlerden kaçınmalıdır. Alerjik kontakt dermatit öyküsü bulunan kişilerde çapraz reaksiyon riski vardır; özellikle benzer yapıdaki aromatik aldehitler (cinnamal, hexyl cinnamal) ile çapraz duyarlılık gelişebilir. Hamile ve emziren kadınlar, üreme toksisitesi endişeleri nedeniyle BMHCA içeren ürünleri kullanmamalıdır. Avrupa düzenlemeleri bu maddeyi tamamen yasaklamış olsa da, bazı ülkelerde hâlâ eski formülasyonlar bulunabilir. Çocuklarda ve bebeklerde cilt bariyeri yetişkinlere göre daha geçirgen olduğundan, sistemik absorpsiyon riski daha yüksektir. Pediatrik ürünlerde BMHCA kullanımı kesinlikle önerilmez. Diğer parfüm bileşenleri (linalool, limonene, geraniol) ile kombine kullanımda alerjik risk kümülatif olarak artar. Birden fazla koku bileşeni içeren ürünlerde toplam sensibilizasyon potansiyeli yükselir. ## Kaynaklar - SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety). Opinion on Butylphenyl Methylpropional (p-BMHCA), SCCS/1591/18, 2019. - Nath NS, Kasemsarn P, Drage L, et al. Contact allergy trends in fragrance allergens in the European baseline series. *Contact Dermatitis*. 2020;82(4):210-218. - Politano VT, Lewis EM, Hoberman AM, et al. Oral 1-generation rat reproduction study and postnatal developmental toxicity study with Butylphenyl Methylpropional. *Reproductive Toxicology*. 2017;71:1-13. - Api AM, Basketter D, Bridges J, et al. Updating exposure assessment for skin sensitization quantitative risk assessment. *Food and Chemical Toxicology*. 2015;82:S74-S85. - European Commission. Regulation (EU) 2021/1902 amending Annex II to Regulation (EC) No 1223/2009. *Official Journal of the European Union*, 2021. - Uter W, Johansen JD, Börje A, et al. Categorization of fragrance contact allergens for prioritization of preventive measures. *Contact Dermatitis*. 2013;69(4):196-230. - RIFM (Research Institute for Fragrance Materials). Butylphenyl Methylpropional safety assessment. 2018. www.rifm.org