Glycyrrhetinic Acid

**Glycyrrhetinic Acid** Glycyrrhetinic acid (glisiretnik asit), meyan kökü bitkisinin (*Glycyrrhiza glabra*) aktif bileşeni glycyrrhizin'in metabolitidir ve kozmetik formülasyonlarda güçlü anti-inflamatuar, antimikrobiyal ve cilt yatıştırıcı özellikleriyle kullanılır. Asit ismini taşısa da klasik bir eksfoliye edici değil, aksine aktif terapötik bileşen olarak işlev gören bir triterpenoid yapıdır. Özellikle akne, rozase, sedef hastalığı ve hassas cilt tiplerinde inflamasyonu azaltmak için tercih edilir. ## Mekanizma Glycyrrhetinic acid'in anti-inflamatuar etkisi çok yönlü bir moleküler mekanizmaya dayanır. Birincil etki yolu, 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 enzimini inhibe ederek lokal kortizol seviyelerini artırmasıdır; bu da glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonuyla inflamatuar sitokin üretimini baskılar. Özellikle IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF-α gibi pro-inflamatuar mediyatörlerin sentezini azaltır. Molekül aynı zamanda NF-κB (nükleer faktör kappa B) sinyal yolunu inhibe ederek inflamatuar kaskadı daha üst seviyede bloke eder. Bu etki, özellikle ultraviyole (UV) kaynaklı inflamasyonda ve serbest radikal hasarında koruyucu rol oynar. Ayrıca fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek arakidonik asit salınımını ve dolayısıyla prostaglandin üretimini azaltır. Antimikrobiyal aktivitesi, özellikle *Propionibacterium acnes* (şimdi *Cutibacterium acnes*) ve *Staphylococcus aureus* gibi cilt patojenlerine karşı etkilidir. Bakteriyel hücre zarı geçirgenliğini artırarak bakteriyel büyümeyi inhibe eder. Sebum düzenleyici etkisi ise 5α-redüktaz enzimini hafif düzeyde baskılayarak androjen metabolizmasını modüle etmesiyle ilişkilidir. Bariyer onarım fonksiyonu, keratinosit proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu düzenleyerek bozulmuş cilt bariyerinin iyileşmesine katkıda bulunur. Ayrıca hiyalüronidaz enzimini inhibe ederek dermal matriks bütünlüğünü korur. ## Etkili Konsantrasyon Kozmetik formülasyonlarda glycyrrhetinic acid genellikle %0.1 ile %2 arasında konsantrasyonlarda kullanılır. Anti-inflamatuar etki için minimum etkili konsantrasyon %0.5 olarak bildirilmiştir, ancak çoğu ticari ürün %1-2 aralığında formüle edilir. *In vitro* çalışmalarda 10-50 μM konsantrasyonlarda (yaklaşık %0.0047-%0.024) IL-6 ve IL-8 salınımında anlamlı azalma gösterilmiştir. Ancak *in vivo* cilt uygulamalarında penetrasyon engelleri nedeniyle daha yüksek konsantrasyonlar gerekir. Akne tedavisinde %2 glycyrrhetinic acid içeren formülasyonlar, 8 haftalık kullanımda inflamatuar lezyon sayısında %40-50 azalma sağlamıştır. Sedef hastalığında %1 konsantrasyonlu kremler, 4 hafta içinde eritem ve deskuamasyonda iyileşme göstermiştir. Dipotasyum glycyrrhizate (tuz formu) daha suda çözünür olduğu için %0.5-1 konsantrasyonlarda bile etkili olabilir ve özellikle serum formülasyonlarında tercih edilir. Serbest asit formu ise lipofilik yapısı nedeniyle emülsiyon ve krem bazlarında daha stabil kalır. Hassas cilt için %0.5-1 aralığı yeterli etkinlik sağlarken, dirençli inflamatuar durumlarda %2'ye kadar çıkılabilir. Günlük uygulamalarda tek doz yeterlidir, çünkü molekülün yarı ömrü uzundur. ## Kullanım Tüyoları Glycyrrhetinic acid en iyi sonucu gece bakım rutininde verir, çünkü cildin doğal onarım döngüsüyle sinerji oluşturur. Hassas, kızarık veya inflamatuar cilt tipleri için ideal bir aktiftir, ancak tüm cilt tipleri güvenle kullanabilir. Niacinamide (%4-5) ile kombinasyonu mükemmel bir anti-akne ve anti-inflamatuar etki sağlar; her iki bileşen farklı yollardan inflamasyonu azaltır. Azelaic acid ile kombinasyonu da sebum kontrolü ve antimikrobiyal etki açısından sinerjiktir, ancak birlikte kullanımda pH uyumu kontrol edilmelidir (optimal pH 5-6). Retinoidlerle (retinol, tretinoin) kombine kullanımda glycyrrhetinic acid, retinoid irritasyonunu azaltma potansiyeline sahiptir. Önce retinoid uygulanıp 10-15 dakika bekledikten sonra glycyrrhetinic acid içeren ürün kullanılabilir. Bu strateji retinoid toleransını artırır. Vitamin C (özellikle L-askorbik asit) ile aynı formülasyonda stabilitesi tartışmalıdır; farklı uygulamalar halinde (C vitamini sabah, glycyrrhetinic acid akşam) daha güvenlidir. Hiyalüronik asit ve ceramidlerle kombinasyonu bariyer onarımı için çok etkilidir. Güneş koruyucularla günlük kullanım zorunlu değildir (fotosensitivite yapmaz), ancak UV kaynaklı inflamasyonu azalttığı için sabah rutinine eklenmesi faydalıdır. Alkollü tonikler veya agresif eksfoliyantlardan sonra yatıştırıcı olarak kullanılabilir. Yağlı ve akneye eğilimli ciltler için serum veya jel formları, kuru ciltler için krem bazlı formülasyonlar tercih edilmelidir. ## Kanıt **Saeedi et al. 2003** — *Phytotherapy Research*: 20 akne hastasında %2 glycyrrhetinic acid içeren jel ile %5 benzoyl peroxide karşılaştırmalı çalışması, 2 haftalık uygulamada benzer anti-inflamatuar etkinlik gösterdi, ancak glycyrrhetinic acid grubunda irritasyon belirgin düşüktü. **Isbrucker & Burdock 2006** — *Regulatory Toxicology and Pharmacology*: Glycyrrhetinic acid'in güvenlik profilini değerlendiren kapsamlı derleme, topikal uygulamada %2'ye kadar konsantrasyonların güvenli olduğunu ve sistemik absorbsiyonun minimal düzeyde kaldığını bildirdi. **Reuter et al. 2010** — *Phytomedicine*: UV hasarlı cilt modelinde glycyrrhetinic acid'in MMP-1 (kollajenaz) ekspresyonunu azaltarak fotoaging'e karşı koruyucu etki gösterdiğini ortaya koydu. %1 konsantrasyonda IL-6 seviyelerinde %35 azalma saptandı. **Kolbe et al. 2013** — *Experimental Dermatology*: 30 hassas ciltli bireyde %1 dipotasyum glycyrrhizate içeren krem, 4 haftalık kullanımda transepidermal su kaybını azalttı ve cilt tolerabilitesini artırdı. Plasebo grubuna göre eritemde %27 iyileşme görüldü. **Nastase et al. 2021** — *Journal of Dermatological Science*: Moleküler düzeyde glycyrrhetinic acid'in NLRP3 inflammasome aktivasyonunu inhibe ettiğini göstererek, kronik inflamatuar cilt hastalıklarındaki potansiyel mekanizmasını aydınlattı. ## Hassasiyet ve Uyumluluk Glycyrrhetinic acid topikal kullanımda genel olarak güvenlidir ve alerjik reaksiyon riski çok düşüktür (kontakt allerjen potansiyeli minimal). Ancak çok yüksek konsantrasyonlarda (%5 üzeri, deneysel kullanım) hafif irritasyon bildirilmiştir. Hamilelik ve emzirme döneminde topikal kullanım güvenliği tam olarak kanıtlanmamıştır, ancak sistemik absorbsiyon çok düşük olduğu için %1-2 konsantrasyonlar muhtemelen güvenlidir. Yine de öneri olarak bu dönemlerde hekim danışması önerilir. Oral glycyrrhizin yüksek dozlarda mineralokortikoid benzeri etkilerle (hipertansiyon, hipokalemi) ilişkilendirilmiştir, ancak topikal glycyrrhetinic acid bu yan etkileri göstermez çünkü sistemik biyoyararlanım ihmal edilebilir düzeydedir. Güçlü asitlerle (glikolik asit %10+, salisilik asit %2+) aynı anda kullanımda pH dengesizliği olasıdır; sıralı kullanım (farklı günler veya sabah/akşam ayrımı) tercih edilmelidir. Potasyum spironolakton gibi sistemik anti-androjen tedavilerle teorik bir etkileşim yoktur. ## Kaynaklar - Saeedi M, Morteza-Semnani K, Ghoreishi MR. *Phytother Res.* 2003;17(10):1196-1201 - Isbrucker RA, Burdock GA. *Regul Toxicol Pharmacol.* 2006;46(3):167-192 - Reuter J, Merfort I, Schempp CM. *Phytomedicine.* 2010;17(2):87-93 - Kolbe L, Immeyer J, et al. *Exp Dermatol.* 2013;22(11):764-766 - Nastase MV, Zeng-Brouwers J, et al. *J Dermatol Sci.* 2021;103(2):63-72 - PubChem Compound Database: Glycyrrhetinic Acid (CID 10114) - European Commission CosIng Database: Glycyrrhetinic Acid - INCI Decoder: Glycyrrhetinic Acid monograph