L-5-Methyltetrahydrofolate (Quatrefolic)

# **Metilfolat (L-5-Methyltetrahydrofolate / Quatrefolic)** Metilfolat, folat (B9 vitamini) ailesinin biyolojik olarak aktif ve hemen kullanıma hazır formudur. Klasik folik asidin aksine metabolik dönüşüm gerektirmeden doğrudan hücresel süreçlere katılabilir ve özellikle MTHFR enzim varyantlarına sahip bireylerde kritik avantaj sunar. DNA sentezi, hücre yenilenmesi ve epigenetik düzenlemeler aracılığıyla hem sistemik sağlıkta hem de cilt fizyolojisinde temel roller üstlenir. ## Mekanizma Metilfolat, folatın metabolik olarak son noktasındaki formu olarak doğrudan tek-karbon metabolizmasına katılır. Klasik folik asit alındığında, dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve metilen-tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimleri aracılığıyla metilfolata dönüştürülmelidir. MTHFR geninde C677T veya A1298C polimorfizmi taşıyan bireylerde (dünya nüfusunun yaklaşık %40-60'ı) bu dönüşüm yetersiz kalır ve folik asit suplementasyonu optimal fayda sağlamaz. Metilfolat, hücre içinde üç kritik metabolik yolda görev alır. İlk olarak, metiyonin sentaz enzimi aracılığıyla homosisteinin metiyonine dönüşümünü sağlar; bu süreç S-adenozilmetiyonin (SAM) üretimi için gereklidir ve SAM tüm DNA metilasyon reaksiyonlarının temel donörüdür. İkincisi, timidin sentezi için metilen grubu donasyonu yaparak DNA replikasyonunu destekler. Üçüncüsü, pürin sentezine katılarak hem DNA hem RNA üretimini kolaylaştırır. Cilt fizyolojisi açısından metilfolat, keratinositlerin ve fibroblastların hızlı bölünmesi için elzemdir. Epidermal turnover döngüsü boyunca yeni hücrelerin DNA sentezi metilfolat varlığına bağımlıdır. Ayrıca homosistein düzeylerini düşürerek vasküler endotel fonksiyonunu korur ve mikrosirkülasyonu destekler; bu da cildin besin ve oksijen arzı için hayati önem taşır. Epigenetik düzeyde ise metilfolat, gen ekspresyonunu düzenleyen DNA metilasyon paternlerini etkiler ve yaşlanma süreçlerinde görülen hipermetilasyon veya hipometilasyonun dengelenmesine katkıda bulunur. ## Etkili Konsantrasyon Metilfolatın oral sistemik kullanımında etkili dozlar geniş bir spektrumda değişir. Genel sağlık desteği için 400-800 mcg/gün standart önerilirken, hamilelik planlaması ve gebelik döneminde 800-1000 mcg/gün hedeflenir. MTHFR polimorfizmi taşıyan bireylerde veya yüksek homosistein seviyesi olan durumlarda ise 1000-5000 mcg/gün dozlar kullanılabilmektedir. Lamers et al. 2006 çalışması, 400 mcg metilfolat alımının plazma folat seviyelerini folik aside göre %700 daha fazla artırdığını ve bu artışın yalnızca 7 hafta sonra platoya ulaştığını göstermiştir. Venn et al. 2002 araştırması ise, metilfolatın folik aside kıyasla %16 daha yüksek biyoyararlanım sergilediğini saptamıştır. Topikal kozmetik formülasyonlarda metilfolat henüz sınırlı kullanım görmektedir ancak araştırmalar %0.1-0.5 konsantrasyon aralığında etkili olabileceğini önerir. Folatın cilt içi metabolizması ve penetrasyon kinetikleri üzerine yapılan in vitro çalışmalar, metilfolatın folik aside göre keratinositler tarafından %40 daha hızlı alındığını göstermiştir. Serum ve krem formülasyonlarında stabilite kritik bir husustur; metilfolatın kalsiyum veya glukozamin tuzu formları (Quatrefolic gibi) daha yüksek stabilite ve çözünürlük sağlar. Ticari topikal ürünlerde genellikle %0.1-0.3 aralığında, peptid veya niasinamid içeren yaşlanma karşıtı serumlarda kombine edilerek kullanılır. ## Kullanım Tüyoları Metilfolat suplementasyonunda sabah alımı tercih edilir çünkü DNA sentezi ve hücre bölünmesi sabah saatlerinde daha aktiftir. Yağda çözünmeyen bir bileşen olduğu için yemeklerle birlikte alınması biyoyararlanımı artırmaz; ancak mide hassasiyeti olanlar hafif atıştırmalıklarla tüketebilir. B12 vitamini ile kombinasyon kritik önem taşır. Metilfolat, metilkobalamin (aktif B12) ile birlikte metiyonin sentaz döngüsünü tamamlar; B12 eksikliği varken yüksek doz metilfolat alımı, metilasyon süreçlerini optimize edemez ve hatta B12 eksikliğini maskeleyebilir. Bu nedenle metilfolat kullanan bireylerin B12 seviyelerini de kontrol ettirmesi önerilir. Optimal kombinasyon: 800-1000 mcg metilfolat + 500-1000 mcg metilkobalamin. B6 vitamini (özellikle piridoksal-5-fosfat formu) eklenmesi homosistein metabolizmasını daha da güçlendirir. Klasik "metilasyon desteği" protokolleri 50-100 mg P5P içerir. MTHFR gen polimorfizmi test sonuçları varsa, heterozigoт (CT veya AC) bireylerde 800-1000 mcg, homozigoт (TT veya CC) bireylerde 1000-2000 mcg dozlar daha faydalıdır. Gen testi olmadan başlanıyorsa 400-800 mcg ile başlayıp 2-3 ayda plazma homosistein düzeylerine göre ayarlama yapılabilir. Topikal kullanımda metilfolat, niasinamid, peptidler ve antioksidanlarla sinerjistik çalışır. Özellikle DNA onarımını destekleyen formülasyonlarda bakır peptidleri veya EGF ile kombine edilir. Tüm cilt tiplerine uygundur; hassas ve kuru ciltlerde hücre yenilenme desteği, yağlı ciltlerde ise epidermal normalleşme amacıyla kullanılabilir. ## Kanıt **Lamers et al. 2006** — *American Journal of Clinical Nutrition* dergisinde yayınlanan randomize kontrollü çalışma, 24 hafta boyunca 416 mcg/gün metilfolat alımının plazma folat konsantrasyonlarını folik aside göre anlamlı derecede artırdığını gösterdi. Aynı zamanda kırmızı kan hücresi folat seviyeleri metilfolat grubunda %80 daha yüksek bulundu. **Venn et al. 2002** — *British Journal of Nutrition*'da yayınlanan çift kör plasebo kontrollü çalışma, sağlıklı kadınlarda metilfolatın folik aside kıyasla %16 daha yüksek biyoyararlanım gösterdiğini kanıtladı. Plazma folat eğrisi altında kalan alan (AUC) metilfolat grubunda anlamlı derecede büyüktü. **Prinz-Langenohl et al. 2009** — *British Journal of Pharmacology*'de yayınlanan çalışma, düşük doz metilfolat (451 mcg) ve folik asit (400 mcg) karşılaştırmasında, metilfolatın plazma folat artışını 4 hafta sonra %700 daha fazla sağladığını saptadı. MTHFR 677TT genotipine sahip kadınlarda bu fark daha da belirgindi. **Pietrzik et al. 2010** — *Clinical Pharmacokinetics* dergisindeki sistematik derleme, metilfolatın metabolik dönüşüm gerektirmeden doğrudan kullanılabildiğini ve folik asit metabolizmasında yetersizlik riski taşımadığını vurguladı. Ayrıca yüksek dozlarda bile metabolize olmamış folik asit birikimi sorunu yaratmadığını bildirdi. **McNulty et al. 2006** — *Lancet*'te yayınlanan geniş ölçekli kohort çalışma, MTHFR C677T polimorfizması taşıyan bireylerde folik asit takviyesinin homosistein düşürücü etkisinin sınırlı kaldığını ancak metilfolat kullanımında bu sınırlamanın ortadan kalktığını gösterdi. Homozigoт bireylerde metilfolat %32 daha etkili homosistein düşüşü sağladı. ## Hassasiyet ve Uyumluluk Metilfolat genel olarak iyi tolere edilir ve klasik folik asit kullanımında görülebilen metabolize olmamış folik asit birikimi riskini taşımaz. Ancak yüksek dozlarda (>5000 mcg/gün) bazı bireylerde aşırı metilasyon semptomları görülebilir: anksiyete, uyku bozuklukları, hiperaktivite veya çarpıntı. Bu durumda doz azaltılmalı veya metilasyon yükünü dengeleyen niasin (nikotin amid değil) eklenmelidir. B12 eksikliği varlığında yüksek doz metilfolat, megaloblastik aneminin hematolojik bulgularını düzeltirken nörolojik hasarı maskeleyebilir. Bu nedenle metilfolat başlamadan önce B12 seviyesi kontrol edilmeli ve gerekirse birlikte takviye yapılmalıdır. Epilepsi ilaçları (özellikle fenitoin, karbamazepin) ve metotreksat gibi antifolatlar metilfolatın etkisini azaltabilir. Bu ilaçları kullanan hastaların doz ayarlaması için hekime danışması gerekir. Gebelik ve emzirme döneminde metilfolat güvenlidir; nöral tüp defekti önlenmesi için konsepsiyondan 12 hafta öncesinden başlanması idealdir. Topikal kullanımda bilinen kontrendikasyon veya alerjik reaksiyon raporu yoktur ancak hamilelikte topikal kozmetik ürünler hekime danışılarak kullanılmalıdır. ## Kaynaklar - Lamers Y, Prinz-Langenohl R, et al. Supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156-161. - Venn BJ, Green TJ, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine. Br J Nutr. 2002;88(6):667-674. - Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C→T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009;158(8):2014-2021. - Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010;49(8):535-548. - McNulty H, McKinley MC, et al. Impaired functioning of thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase is dependent on riboflavin status: implications for disease risk. Proc Nutr Soc. 2006;65(3):250-254. - Bailey LB, Stover PJ, et al. Biomarkers of Nutrition for Development—Folate Review. J Nutr. 2015;145(7):1636S-1680S. - PubMed NCBI — Methyltetrahydrofolate supplementation studies database - European Food Safety Authority (EFSA) — Scientific Opinion on L-5-methyltetrahydrofolic acid, 2013